方法1：工业合成方法。以富马酸(2)为起始物，经溴加成、二溴:化物被苄胺取代以及光气闭环，生成咪唑烷酮顺二甲酸(3)，继而转变为酸酐(4)并被环己醇开环为外消旋单酯(5)，5用(+)一麻黄碱高收率地拆分为所需的旋光异构体(6)，6的对映体循环返回酸酐(4)。氢化硼锂还原6中的酯键使之成为醇羟基并转变为所需构型的内酯(7)，用硫代乙酸钾处理生成硫代内酯(8)，再经格氏反应和脱水得到在侧链导人头3个碳原子的中间体(9)。

　　催化氢化使侧链烯键饱和并立体专一性地确立了第3个手性中心(10)，并用氢溴酸处理成为环锍盐(11)，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导人丙二酸酯残基而得到生物素前体(12)。最后经酸性承解，脱去用来保护两个氨基的苄基并使丙二酸酯成为二酸并脱羧，制得旋光纯的生物素(1)。全过程总收率大于25％，每步反应平均收率在90％以上。

　　方法2：以L一氨基酸为起始原料的方法。L-氨基酸中以L-半胱氨酸和L-胱氨酸分子最符合生物素结构的要求。1977年以L一半胱氨酸盐酸盐(13)为初始反应物，先后用苯甲醛和氯甲酸甲酯处理以保护氨基和巯基(14，15)，15经还原和氧化，分子中的羧基转变为醛基(17)，再与格氏试剂作用生成侧链烯丙醇(18)。18与原乙酸三甲酯反应后发生Claisen重排，得到含反式戊烯酸酯倒链的中问体(19)经水解开环、溴代和巯基对烯键加成，重新组环形成四氢噻吩衍生物(20)。

　　水解使氨基游离(21)，经重排和成环生成二环化台物(22)。用叠氮基取代(s 2)22中的溴只获得16％的所需中间体(23)，23被氢化和水得到二胺(26)，然后用光气环化为眯唑烷酮(27)后侧链成酯(28)，酯键还原为醇(29)，酸催化使29成环状锍盐(30)。

　　与11转变为1的情况相似，30经丙二酸酯处理制得生物素。该合成路线构思新颖，但也存在不少问题，致命的弱点是由叠氮酸锂对22中的溴进行S 2反应时需的构型反转产物23仅获得16％的收率，而不要的E2消除产物24却有71％的收率。若能找到抑制消除反应的反应条件，或用其它离去基团代替溴，也许能显著提高该步反应的收率。此外，由25到28的三步反应收率也只有45％。

　　方法3：以单糖为起始原料的方法。单糖分子具有多个手性中心，是一类来源丰富而经济的合成生物素的起始原料，文献上常见者有D-葡萄糖、D-甘露糖、D-氨基葡萄糖和D-阿拉伯糖。前二者同分子结构的差别仅在c 2的构型，D-甘露糖的c 2和c 3羟基在环面同侧，更容易实行异丙叉保护，故最早被用作合成生物素的起始原料。将D-甘露糖(47)用丙酮和苯甲酰氯处理得到48，经选择性水解和邻二醇失碳氧化生成醛(49)，继而与wittig试剂反应及加氢获得50。

　　酯交换脱去苯甲酰基，恢复半缩醛结构，然后还原和甲磺酰化生成52。硫化钠使52的两个甲磺酰氧基离去而形成四氢噻吩结构的化台物(53)，随后脱去第二个异丙叉保护基并再次导人两个甲磺酰基(54)。54经S2反应引入两个叠氮基(见55)，还原为二胺，经酰化(酰化产物容易分离和纯化)后将酰化产物纯化再水解回二胺(56)，最后用光气闭环制得生物素。

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